История развития
Силденафил был разработан компанией Pfizer Inc. в США и впервые поступил в клинические исследования в качестве ингибитора 5-фосфодиэстеразы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи надеются, что силденафил может расслабить гладкие мышцы сердечно-сосудистой системы, высвобождая биологически активное вещество оксид азота, достигая цели расширения кровеносных сосудов и облегчения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако клинические исследования показали, что сердечно-сосудистые эффекты силденафила не соответствуют ожиданиям исследователей. Эффективность силденафила как сердечно-сосудистого препарата разочаровывает, и он не может стать успешным терапевтическим препаратом. В апреле 1991 года клиническое испытание силденафила было официально объявлено неудачным, но внимание исследователей привлек побочный эффект, о котором сообщили участники. Исследователи обнаружили, что пациенты не желают сдавать оставшееся лекарство после приема пробного лекарства. При исследовании было установлено, что этот препарат улучшил сексуальную жизнь пациентки. Получив одобрение высшего руководства Pfizer, исследователи провели исследование влияния силденафила на гладкие мышцы кавернозного тела полового члена и 27 марта 1998 года получили разрешение на продажу от Федерального управления по контролю за продуктами и лекарствами США, став продуктом, который прославил Pfizer.
Обзор
Силденафил был первым пероральным препаратом против импотенции, который был запущен в продажу в США в апреле 1998 года. Это доказали многие исследования. Оксид азота (NO) является основным медиатором, вызывающим расслабление гладких мышц и эрекцию пещеристых тел. Силденафил является селективным ингибитором фосфодиэстеразы (ФДЭ) V, который может усиливать физиологическую реакцию эрекции полового члена, вызванную высвобождением NO при сексуальной стимуляции. NO высвобождается из нервных окончаний и эндотелиальных клеток и связывается с рецепторами гладких мышц кавернозного тела, активируя в клетках растворимую гуанилатциклазу. Последний при участии Mn2+ способствует превращению гуанозинтрифосфата (ГТФ) в циклический монофосфат (цГМФ). цГМФ активирует протеинкиназу G (PKG) и небольшую часть протеинкиназы А (PKA). Активированные PKG и PKA снижают уровень свободного Ca2+ в клетках за счет активации Ca2+насосов, что приводит к расслаблению гладких мышц кавернозного тела, артериальному кровотоку, застою полового члена, его твердости и эрекции. ФДЭ V существует в губчатой ткани человека и гладких мышцах сосудов, которые могут гидролизовать цГМФ в ГМФ и блокировать путь NO цГМФ, вызывающий эрекцию полового члена. Силденафил является селективным ингибитором ФДЭ V, который может предотвратить деградацию цГМФ, тем самым усиливая эректильную реакцию на сексуальное возбуждение. Эксперименты in vitro показали, что силденафил обладает более высокой селективностью в отношении ФДЭ V, чем в отношении других изоферментов ФДЭ. Он не влияет на ФДЭ III, участвующую в сердечном сокращении, но может ингибировать ФДЭ VI, присутствующую в сетчатке в более высоких дозах, влияя на зрение. Продукты в бутылках доступны только для импорта из США, и их трудно купить внутри страны.
Фармакологическое действие
Силденафил является селективным ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5) и представляет собой пероральный препарат, используемый для лечения ЭД. Физиологический механизм нормальной эрекции полового члена включает высвобождение оксида азота (NO) в организме во время сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках кавернозного тела полового члена, что приводит к повышению уровня цГМФ, вызывая расслабление гладких мышц кавернозного тела, расширение кавернозного синуса и приток крови, что приводит к эрекции полового члена. У больных эректильная дисфункция в основном обусловлена нарушениями релаксации гладких мышц кавернозных тел полового члена. Силденафил не оказывает прямого релаксационного эффекта на изолированные человеческие губки, но может усиливать действие оксида азота, ингибируя расщепление цГМФ под действием ФДЭ5 в губке. Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, силденафил ингибирует ФДЭ5, повышает уровень цГМФ в губке, расслабляет гладкую мускулатуру губки, и кровь притекает к губке. Исследования показали, что эректильная реакция усиливается с увеличением дозы и концентрации в плазме, а эффективность может сохраняться в течение 4 часов (но слабее, чем в течение 2 часов). Эксперименты in vitro показали, что силденафил обладает высокой селективностью в отношении ФДЭ5, которая более чем в 80 раз выше, чем у ФДЭ1, более чем в 700 раз выше, чем у ФДЭ2 и ФДЭ4, и в 4000 раз выше, чем у ФДЭ3. В связи с связью ФДЭ3 с контролем сократимости миокарда, а также отсутствием ФДЭ5 в миокарде силденафил не оказывает положительного инотропного эффекта и не влияет непосредственно на сократимость миокарда. Однако силденафил может вызывать расширение системных кровеносных сосудов. При пероральном приеме в высокой дозе (100 мг) он может привести к снижению артериального давления в положении лежа [при среднем максимальном снижении 1,12/0,73 кПа (8,4/5,5 мм рт. ст.)], причем наиболее значительное снижение артериального давления происходит через 1-2 часа после приема препарата. Следовательно, сексуальная активность может вызывать сердечные приступы во время пиковой концентрации в крови. Избирательное действие силденафила на ФДЭ5 всего в 10 раз выше, чем на ФДЭ6, фермент, присутствующий в сетчатке. Таким образом, силденафил может вызывать нарушения цветового зрения при высоких дозах или концентрациях препарата в крови. Помимо гладких мышц кавернозного тела человека, низкие концентрации ФДЭ5 также были обнаружены в тромбоцитах, кровеносных сосудах, висцеральных гладких мышцах и скелетных мышцах. Силденафил может усиливать агрегацию антитромбоцитов (эксперименты in vitro), ингибировать образование тромбоцитов (эксперименты in vivo) и расширять периферические кровеносные сосуды (эксперименты in vivo), ингибируя ФДЭ5 в этих тканях. [3]
фармакокинетика
Силденафил быстро всасывается после перорального приема, наступая в течение 10-40 минут, при этом абсолютная биодоступность составляет примерно 40%. Пиковая концентрация препарата в крови (cmax) достигается при пероральном приеме натощак в течение 30-120 минут, а при пероральном приеме после еды в течение 90-180 минут. Здоровые добровольцы принимают однократно перорально дозу 100 мг, и через 24 часа концентрация препарата в крови составляет около 2 нг/мл, с Cmax 440 нг/мл. Нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность или увеличение площади под кривой (AUC) после приема препарата у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше. Силденафил и его основные циркулирующие метаболиты (N-деметилаты) связываются с белками плазмы примерно на 96%, причем скорость связывания с белками не зависит от общей концентрации препарата. Ткань хорошо распределена с объемом распределения (Vd) 105 л. Силденафил в основном выводится через микросомальные ферменты печени цитохром P450 3A4 (CYP 3A4, первичный путь) и цитохром P450 2C9 (CYP 2C9, вторичный путь). Его основной метаболит (N-деметилат) обладает такой же селективностью к ФДЭ, как и силденафил, с концентрацией силденафила в плазме около 40%. Таким образом, примерно 20% фармакологического эффекта силденафила приходится на его метаболиты. Период полувыведения силденафила и его метаболитов составляет около 4 часов. 80% введенной дозы выводится преимущественно в виде метаболитов с калом, а 13% выводится через почки. 90 минут после приема препарата, количество силденафила, измеренное в сперме здоровых добровольцев, составило менее 0,001% от введенной дозы. [3]
указание
Используется для лечения эректильной дисфункции (ЭД) полового члена. [3]
табу
1. Лица с аллергией на силденафил.
2. Те, кто в настоящее время употребляет нитроглицерин, нитропруссид натрия или другие органические нитраты. [3]
Использование и дозировка
Для большинства пациентов рекомендуемая дозировка составляет 50 мг, принимаемая по мере необходимости примерно за 1 час до сексуальной активности, а после приема препарата требуется сексуальная стимуляция. Но его можно принимать в любое время за 0,5-4 часа до сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости суточную дозу можно регулировать в пределах 25–100 мг, и она не должна превышать один раз в день. (1) Рекомендуемая начальная доза при тяжелой почечной недостаточности (AUC и Cmax почти удваиваются, когда скорость клиренса креатинина меньше или равна 30 мл/мин) составляет 25 мг. (2) Рекомендуемая начальная доза при нарушениях функции печени (например, при циррозе печени, увеличении AUC и Cmax на 84% и 47% соответственно) составляет 25 мг.
2. Рекомендуемая начальная доза для пожилых людей в возрасте 65 лет и старше составляет 25 мг.
3. Дозировка при других заболеваниях: (1) Для тех, кто одновременно принимает мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 и эритромицин, рекомендуется стартовая доза 25 мг. (2) Пациентам, принимающим ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как ритонавир, не рекомендуется превышать максимальную дозу силденафила 25 мг каждые 48 часов.
побочная реакция
1. Сердечно-сосудистая система. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, сердечная недостаточность, аритмия, артериальная гипотензия, кровоизлияние в мозг, тромбоз головного мозга, транзиторный ишемический шок и гипертония. Большинство из них возникают во время сексуальной активности или сразу после окончания цикла, некоторые возникают в течение нескольких часов или дней после приема лекарств или сексуальной активности, и даже небольшое количество возникает вскоре после приема лекарств и перед сексуальной активностью. В настоящее время неясно, вызваны ли эти реакции непосредственно силденафилом или комбинацией таких факторов, как сексуальная активность и сердечно-сосудистое состояние пациента.
2. Пищеварительная система: могут возникнуть расстройство желудка (7%) и диарея (3%); Сообщалось о сухости во рту, рвоте, затруднении глотания, глоссите, гингивите, стоматите, эзофагите, гастрите, колите, нарушении функции печени, ректальном кровотечении и т. д.
3. Кровь. Сообщалось о случаях анемии и лейкопении.
4. Метаболическая/эндокринная система: имеются сообщения о подагре, диабете, периферических отеках, гиперурикемии, гипогликемических реакциях, гипернатриемии и т. д.
5. Дыхательная система: может возникнуть заложенность носа (4%); Были сообщения о случаях астмы, фарингита, синусита, бронхита, мокроты, кашля и затрудненного дыхания.
6. Мочевая и репродуктивная система: могут возникнуть инфекции мочевыводящих путей (3%); Сообщалось о цистите, никтурии, частом мочеиспускании, недержании мочи, аномальной эякуляции, отеке гениталий и отсутствии оргазма; Также сообщалось о случаях удлинения времени эрекции полового члена (более 4 часов), аномальной эрекции (болезненная эрекция более 6 часов) и гематурии.
7. Центральная нервная система: могут возникнуть головная боль (16%) и головокружение (2%); Сообщалось о случаях атаксии, повышенного мышечного тонуса, тремора, невралгии, невропатии, сенсорных нарушений, головокружения, депрессии, тревоги, бессонницы, сонливости, множественных сновидений, задержки рефлексов, задержки чувствительности, эпилептических припадков и т. д.
8. Опорно-двигательный аппарат. Имеются сообщения о заболеваниях суставов, мышечных болях, разрывах сухожилий, теносиновитах, болях в костях, мышечной слабости, синовите и т. д.
9. Кожа: могут возникнуть покраснение лица (10%), сыпь (2%), крапивница, простой герпес, зуд, кожные язвы, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит и другие случаи.
10. Глаза. Сообщения включают расширение зрачков, конъюнктивит, кровотечение из глаз, катаракту, сухость глаз, боль в глазах, фотофобию, покраснение глаз или заложенность глаз, ощущение жжения в глазах, отек и ощущение давления в глазах, повышение внутриглазного давления, сосудистые заболевания или кровотечения сетчатки, отслойку стекловидного тела и перимакулярный отек. Также могут возникать легкие преходящие нарушения зрения (3%), которые в основном проявляются в виде нечеткости зрения, повышенного светоощущения, нечеткости зрения, диплопии, преходящей потери зрения или снижения зрения.
11. Ухо: Сообщения о шуме в ушах и глухоте.
12. Прочее: также могут возникнуть системные реакции, такие как шок, усталость, боль (например, боль в груди), озноб, аллергические реакции и т. д. [3]
Последствия реакции
Наиболее распространенными симптомами являются головная боль, покраснение лица, расстройство желудка и мышечная боль, за которыми следуют заложенность носа, диарея, головокружение и сыпь. Случайные преходящие нарушения зрения, обычно из-за нарушения цветовосприятия или повышенной чувствительности к свету, возникают при дозах 100 мг и часто выше 50 мг. Последствия применения силденафила включают тяжелые сердечные события (включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, кровоизлияние в мозг, транзиторную ишемическую атаку, гипертонию), судороги, тревогу, аномальную эрекцию (боль, продолжающуюся более 6 часов), гематурию, диплопию, преходящую потерю зрения, снижение зрения, глазное кровотечение, жжение в глазах, отек глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение функции сосудов сетчатки. заболевание или кровотечение, отслойка/тракция стекловидного тела и пятнистый отек.
Меры предосторожности
1. С осторожностью применять у пациентов с пигментным ретинитом или другими пороками развития сетчатки (поскольку у небольшого числа пациентов могут наблюдаться генетические нарушения фосфодиэстеразы сетчатки). (2) Пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, шок или фатальную аритмию в течение последних 6 месяцев. (3) Пациенты с низким или высоким кровяным давлением, сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца. (4) Пациенты с нарушениями свертываемости крови или активной пептической язвой. (5) Пациенты с заболеваниями, которые могут вызвать аномальную эрекцию полового члена, такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома и лейкемия. (6) Лица с анатомическими аномалиями полового члена, такими как искривление полового члена, фиброз или уплотнение кавернозного тела.
2. Влияние препарата на детей: Силденафил не подходит детям (особенно новорожденным).
3. Исследования показали, что скорость клиренса силденафила у здоровых добровольцев пожилого возраста (не моложе 65 лет) снижается, а площадь под кривой увеличивается на 40%. Учитывая, что высокие концентрации препарата в крови могут усиливать побочные реакции, следует снизить начальную дозу силденафила.
4. Влияние лекарств на беременность. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отнесло силденафил к категории B-безопасности для беременных.
5. Влияние лекарства на лактацию пока не ясно, выделяется ли силденафил с грудным молоком.
6. Силденафил не подходит женщинам.
7. При лечении ЭД силденафилом следует также лечить связанные с ней причины. Кроме того, рекомендуемая дозировка силденафила не действует при отсутствии сексуальной стимуляции.
Преходящее снижение артериального давления в положении лежа, вызванное силденафилом, обычно незначительно для большинства пациентов, но все же необходимо тщательно учитывать, будет ли этот эффект вазодилатации иметь неблагоприятные последствия для пациентов с гипотонией или другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно во время сексуальной активности (при наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний сексуальная активность имеет потенциальный риск для сердца). Поэтому силденафил не следует применять для лечения эректильной дисфункции у пациентов с уже существующими-сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В начале половой жизни при возникновении таких симптомов, как стенокардия, головокружение, тошнота и т. д., сексуальную активность необходимо прекратить.
Если половой член продолжает эрегироваться более 4 часов после приема лекарства, следует провести соответствующее лечение; Если не лечить аномальную эрекцию своевременно, ткань полового члена может быть повреждена и привести к необратимой потере эректильной функции.
11. Безопасность и эффективность других методов лечения эректильной дисфункции в сочетании с силденафилом еще предстоит изучить, поэтому комбинированная терапия в настоящее время не рекомендуется.
В настоящее время неясно, когда пациенты могут безопасно принимать нитратные препараты после приема силденафила.
13. Исследования показали, что при увеличении разовой дозы 800 мг у здоровых добровольцев побочные реакции аналогичны реакциям при низких дозах, но частота возникновения увеличивается. При передозировке лекарством следует применять обычную поддерживающую терапию по мере необходимости. Из-за высокой скорости связывания силденафила с белками плазмы и его невыведения из мочи гемодиализ не увеличивает скорость выведения. [3]